Известно, что экспансия полиглутамина в некоторых белках является причиной целого ряда наследственных нейродегенеративных заболеваний. Увеличение размера полиглутаминовых блоков в белках вызывает их агрегацию как in vitro, так и in vivo - причем способность к формированию агрегатов зависит от размера блока. Такая агрегация приводит к нарушению конформации белка с образованием фибриллярных структур, обладающих токсическими свойствами и индуцирующими процесс нейродегенерации. Авторами предложен метод оценки процесса агрегации полиглутаминовых блоков в системе in vivo, который основан на анализе флуоресцентного переноса энергии (FRET) между мечеными остатками глутамина - интенсивность свечения напрямую зависела от степени агрегации полиглутамина. Он был использован для поиска в библиотеках биологически активных малых молекул ингибиторов, препятствующих агрегации белков, содержащих полиглутоминовые тракты. При анализе трех различных библиотек было выявлено 10 соединений снижающих агрегацию полиглутамина в двух белках - рецепторе андрогенов (экспансия в этом белке ведет к болезни Кеннеди) и гентингине (экспансия вызывает хорею Гентингтона). Два из этих соединений снижали агрегацию чистых полиглутоминовых пептидов. Трое из исследованных соединений являются FDA-апробированными лекарствами. Для них было установлено, что они снижают агрегацию полиглутамин содержащих белков клетках феохромоцитомы линии РС12 и снижают уровень нейродегенеративных процессов у трансгенных дрозофил, несущих трансген с экспансией полиглутамимна. Полученные данные позволяют предположить, что в дальнейшем эти соединения могут быть использованы для разработки новых терапевтических подходов к лечению полиглутиновых заболеваний. Основанный на FRET метод может быть использован для первичного и вторичного скрининга малых биологически активных молекул и других факторов, влияющих на конформацию белков в клетке. http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/ddl135v1
Сообщение в колонке новостей, раздел "Наука: общая и молекулярная биология" 31.05.2006 04:09