molbiol.ru -> «Титаник начинает разворот»

> Все форумы > Тематические форумы > Колонка новостей

Zbio-wiki

NG SEQUENCING · ЖИЗНЬ РАСТЕНИЙ · БИОХИМИЯ · ГОРОДСКИЕ КОМАРЫ · А.А.ЛЮБИЩЕВ · ЗООМУЗЕЙ

Правила FAQ* Поиск* Участники* Календарь* Избранные темы* Форум Форумов*

Темы за 24 часа [ Вход* | Регистрация* ]

Форум:

* «Титаник начинает разворот» -- смена парадигмы в подходе к БА? --

Кураторы темы:* Vektor
Операции: Хочу стать куратором* · Подписаться на тему* · Отправить страницу по e-mail · Версия для печати*
Внешний вид:* Схема · [ Стандартный ] · +Перв.сообщ.

страницы (2): 1 2 >

Vektor

31.12.2013 22:18

URL #1

Представьте себе Титаник идущий на полной скорости и вдруг капитан дает команду: «Курс неправильный, разворот на 180 градусов». Что-то подобное на мой взгляд происходит сейчас в изучении Болезни Альцгеймера (БА). Конкретнее, в январе прошедшего (2013) года произошло как мне кажется знаковое событие - в Nature Rev. Neurology опубликован обзор Krstic & Knuesel по механизмам. Почему оно такое значимое - об этом чуть ниже.

Являясь наиболее распространенной формой старческой деменции, БА - не только медицинская проблема, затрагивающая здоровье и качество жизни пациентов и их родственников, но и создает огромное социально-экономическое давление на общество. В настоящее время предполагается порядка 24 млн. человек подвержены БА, и число больных удваивается каждые 20 лет.

До настоящего момента доминирующая гипотеза БА рассматривает амилоид-бета как главную причину развития БА за счет его нейротоксического эффекта. При этом бета и гамма секретазы являются основными участниками процесса, поскольку они «режут» белок-предшественник в результате чего образуется амилоид. Все остальные проявления болезни до сих пор рассматривались лишь как следствия. Исходя из этой гипотезы, исследования механизмов и поиск возможных лекарств соответственно направлен на предотвращение накопления амилоида в нервной ткани. Соответственно и лидеры фарм-индустрии вбухивают гигантские средства в такие проекты как поиск ингибиторов секретаз, разработка антител к Амилоиду, вакцинация против амилоида и т. п., но до сих пор все клинические исследования мягко говоря были безуспешны.

На прошедшем в Ноябре в Сан-Диего “Neuroscience“ симпозиуме, также раздавались отдельные растерянные голоса типа: «Мы 20-30 лет свято верили в то что амилоид-бета наш злейший враг, и искали пути как его победить, но накопленные данные опровергают эту гипотезу, и что-же нам теперь с этим делать?»

Авторы упомянутого обзора указывают - нарастающее количество фактов свидетельствует о том, что амилоид не является основным звеном патогенеза и таким образом существующие биологические модели изучения БА зачастую являются не адекватными т. к. предполагают одинаковые молекулярные механизмы для генетически обусловленной и старческой БА. При БА медиаторы воспаления присутствуют в большом количестве в мозгу и плазме, что предполагает ключевую роль неспецифической иммуной системы в этиологии БА, нежели пассивную реакцию на амилоид-бета. Так наблюдается корреляция между БА и полиморфизм генов отвечающих за неспецифический иммунный ответ. В тоже время отсутствует корреляции между БА и полиморфизмом аполипопротеина или гамма-секретаз. Более того, воспаление коррелирует с началом БА и дальнейшим прогрессом. И хотя противовоспалительная терапия не эффективна для лечения БА, присутствует явная отрицательная корреляция между применением противовоспалительных средств и началом БА.

На мой взгляд, в общем, авторы предлагают довольно логичный механизм патогенеза БА, хотя во главу угла они ставят хроническое воспаление и дальше несколько хаотично перечисляют процессы ведущие к деградации нейронов. Я считаю что воспаление должно развиваться позже как вторичная реакция на фоне метаболических нарушений. Поэтому я попытался несколько упорядочить механизмы, но без изменения основной идеи.

Итак, нормальная жизнедеятельность нейронов требует постоянной утилизации отработанных и поврежденных белков. И если в дендритах и в теле нейрона это не представляется проблемой, в аксонах - в силу их малого диаметра и большой длинны - мехазмы внутриклеточной деградации белков могут быть затрудненны. В связи с этим нормальный метаболизм белков в аксонах по видимому сопровождается образованием варикозных сфер по ходу аксона в которых происходит отложение отработанных и дефектных белков. В определенный момент происходит отделение везикулы содержащей поврежденные белки от аксона (возможно по типу экзоцитоза) и в дальнейшем эти везикулы подвергаются фагоцитозу.

Нарушение энергетического метаболизма, клеточный стресс (свободные радикалы/ недостаток энергии) может провоцировать гиперфосфорилирование тау, что ведет к дестабилизации цитоскелета (система микротрубочки-актин) и аксонного транспорта. Нарушается процесс утилизации белков. Происходит локальное расширение аксона и агрегация митохондрий и др. органел в месте повреждения. Видимо эта фаза может существовать как компенсированное состояние довольно долго, синапсы работают и когнитивных нарушений нет или они минимальны. Дальше происходит повреждение мембраны и начинается утечка внутриклеточного содержимого во внеклеточное пространство. Возможно это является моментом запуска системного воспаления и началом фазы декомпенсации (хотя возможно хроническое воспаление развивается раньше). Происходит дальнейшее фосфорилирование тау, полная блокада аксонного транспорта, дестабилизация синапсов, накопление предшественника амилоида в расширенных отростках. Хроническое системное воспаление вызывает активацию - «прайминг» мигроглии и астроглиозиз. Микроглия атакует поврежденные аксоны (те которые дают утечку), образуются очаги воспаления которые негативно действуют на окружающие нейроны. В результате происходит полная дегенерация нейрона и на месте очагов воспаления образуются танглы и бляшки. Таким образом гиперфосфорилирование тау, нарушение транспортной системы аксона, целостности морфологии и хроническое воспаление являются основными звеньями патогенеза БА.

Возвращаясь к началу - почему я думаю этот обзор важен - насколько я знаю это первое заявление с такой «высокой трибуны» о том что амилоид не тот «плохой парень» которого вы ищете, и надо идти в другом направлении. Можно представить что корифеи которые двигали исследования БА предыдущие 20-30 лет не так-то просто откажутся от амилоидной гипотезы и еще немало денег, времени и усилий уйдет на исследования эффекта который по-видимому стоит в самом конце патофизиологической цепи БА. Так что в настоящее время в некотором роде происходит перезагрузка и открывает новые возможности.

На рисунке схематично представлено развитие БА (адаптировано из Krstic & Knuesel 2013). Сокращения:
АРР (аmiloid precursor protein) - белок предшественник амилоида,
pTau (phosphorilated tau-protein) - фосфорилированный белок тау,
PHF (paired helical filaments) — парные филаменты, предшественники нейрофибрилярных танглов.

Сообщение было отредактировано Redactor - 10.01.2014 18:59

Поблагодарили (17): papa Karlo, NCP-bio, vovak, бутанол, Vladimirkox, DaDa-Bu, downshifter, inview, epsylonit, DK., little runaway, bino, молекула, Acrimony, Kase, N-euro, Strannik

Сообщение в колонке новостей, раздел "Наука: общая и молекулярная биология"
10.01.2014 18:59

papa Karlo
Постоянный участник

10.01.2014 19:53

URL #2

Отличный текст. я уже давно принимаю за данное что любые анти-амилоидные клинические разработки просто обречены на провал. Это научный тупик. Привет компании Мерк от меня. Столько денег вбухивают в эту фигню, ну чтоб от конкурентов не отстать конечно.

Guest
IP-штамп: frIYQJ6Jo2rZ6
гость

10.01.2014 22:52

URL #3

(papa Karlo @ 10.01.2014 19:53)

пап долго думала об инвестпакете в Мерк может в Тебя ?

)))))))))))))))))))))

papa Karlo
Постоянный участник

10.01.2014 23:00

URL #4

Забудьте о Мерке. Им предстоят тяжелые времена. Опять...:-))

Vladimirkox
Постоянный участник

12.01.2014 14:26

URL #5

"Нарушается процесс утилизации белков."
Белков, или - гликопротеинов? Как именно он нарушается?

kasumov eldar
Постоянный участник
Москва

12.01.2014 15:31

URL #6

Наконец-то! Курс уже правильный.

Nastja
Постоянный участник
Новосибирск

12.01.2014 17:38

URL #7

Я думаю, это давно было очевидно, просто маховик клинических испытаний было уже не остановить, пока они не провалились. Скорее надо представить себе "Титаник", который предсказуемо налетел на айсберг, и только после этого другие корабли стали заявлять о смене курса.

Поблагодарили (2): papa Karlo, Kase

Esya
Постоянный участник
PA, USA

12.01.2014 18:36

URL #8

Вообще, года два назад раздался глас божий с самых верхов NIH, что в этой богадельне что-то не то, народа много деньги жрут и землю роют в этом направлении, а прогрессом и не пахнет (это было связано с очередным провалившимся трайалом), и что бороться пытаются с последствиями, а не с причиной (это на самом деле нормально, это классический путь медиков)... после этого раздались "растерянные голоса" людей, которые не знают в каком направлении им теперь бежать, чтобы по прежнему иметь много денег. Наука склонна зависать в комфортных зонах, кто-то должен людей оттуда выпихивать.

Поблагодарили (1): papa Karlo

Vektor

12.01.2014 18:37

URL #9

(papa Karlo @ 10.01.2014 20:53)

Спасибо.

(Vladimirkox @ 12.01.2014 15:26)

"Нарушается процесс утилизации белков." Как именно он нарушается?

Утилизация - имеется в виду деградация "отработавших" и misfolded белков. Думаю в норме какая-то часть белков может деградировать стандартным путем через протеосомы, а часть накапливаясь в упомянутых варикозных сферах и последующем экзоцитозе. Но если нарушается система микротрубочек и соответственно аксонный транспорт, нарушается не только деградация но и доставка веществ и органелл к месту назначения. Что из перечисленного первично - возможно это вопрос который даст ключ к пониманию БА.

Белков, или - гликопротеинов

Возможно у нас некоторое несоответствие в использовании определений.
Я исхожу из того что англ. proteins - это белки, по русски протеины - это аминокислотные цепочки.
Большая часть белков клетки имеет ту или иную степень гликозилирования. Не совсем понял ваше противопоставление. Или вы имеете в виду цитоплазматические и мембранные белки?

papa Karlo
Постоянный участник

12.01.2014 18:49

URL #10

раздался глас божий с самых верхов НИХ, что в этой богадельне что-то не то, народа много деньги жрут и землю роют в этом направлении, а прогрессом и не пахнет...

И не то видали, перестроимся как надо ... вместе с линией партии NIH

Mzagr
Постоянный участник
СПб

12.01.2014 20:20

URL #11

Ну, так, а почему БА развивается не у всех?
При той же неблагополучной экологии и меню? Гены-то есть на примете?

kasumov eldar
Постоянный участник
Москва

12.01.2014 20:23

URL #12

(Mzagr @ 12.01.2014 21:20)

Ну, так, а почему БА развивается не у всех?
При той же неблагополучной экологии и меню? Гены-то есть на примете?

Кто сказал, что меню и образ жизни одинаковы у всех?

Vladimirkox
Постоянный участник

12.01.2014 20:53

URL #13

Утилизация - имеется в виду деградация "отработавших" и misfolded белков.

misfolded и отработавшие, это две большие разницы
user posted image

С мисфолдед - понятно, что такое отработавшие?

Mzagr
Постоянный участник
СПб

12.01.2014 21:52

URL #14

(kasumov eldar @ 12.01.2014 21:23)

Кто сказал, что меню и образ жизни одинаковы у всех?

Ну, допустим, супруги в одной семье едят примерно одинаковую пищу и местообитание (экология) у них одинаковые. Но заболевает один из них.

Nastja
Постоянный участник
Новосибирск

13.01.2014 04:53

URL #15

Esya, последние испытания провалились только год назад, и то, про одно из них какое-то время пытались говорить, что результаты позитивные, просто слабые.

Поблагодарили (1): NMR-guy

Nastja
Постоянный участник
Новосибирск

13.01.2014 05:01

URL #16

Mzagr, подозреваемые гены есть, степень достоверности связи оценивайте сами.

kasumov eldar
Постоянный участник
Москва

13.01.2014 06:05

URL #17

(Mzagr @ 12.01.2014 22:52)

Генетику никто не отменял и не отменяет. Роль генов огромна, но в одной семье муж, жена и дети могут предпочитать разное питание. А когда вынуждены едят одно и то же. Успевают время от времени удовлетворить свое предпочтение, что играет важную роль в образе жизни и личной физиологии.

Alexander bk
Участник

13.01.2014 14:27

URL #18

Я думаю, это давно было очевидно, просто маховик клинических испытаний было уже не остановить, пока они не провалились

А если бы эти испытания не провалились? Точнее был бы получен результат, который показывает лишь слабую зависимость, или который вроде и не опровергает, но и явным доказательством не является (как это часто бывает).

А даже если бы была получена очень хорошая цифра, кто сказал, что исследователи увидели именно то, что они увидели? И кто сказал, что полученный результат позволяет решить поставленную в данной серии экспериментов начальную задачу?
И тем более разве можно было б на основании этого результата сказать, что теперь мы знаем все?!

Удивляет, почему так живучи нелепые гипотезы, когда есть люди, способные видеть их не состоятельность с самого дня появления этих гипотез. Где элементарная научная этика?

Сообщение было отредактировано Alexander bk - 13.01.2014 14:28

Esya
Постоянный участник
PA, USA

13.01.2014 17:41

URL #19

(Nastja @ 12.01.2014 20:53)

временной отрезок не знаю, смену парадигмы заметила точно раньше ноября

Esya
Постоянный участник
PA, USA

13.01.2014 17:42

URL #20

(Mzagr @ 12.01.2014 13:52)

Извините, но этой болезнью болеют все, не все доживают.

Поблагодарили (1): Nastja

Vektor

14.01.2014 00:03

URL #21

(Vladimirkox)

С мисфолдед - понятно, что такое отработавшие?

имелось в виду белки с нормальной структурой выполнившие свою физиол.роль и подлежащие деградации. Схема хорошая, насколько я знаю аксоны не имеют Гольджи и эндоплазм. ретикулума.

(Alexander bk)

А если бы эти (Клинические) испытания не провалились? ... результат, который показывает лишь слабую зависимость, или который вроде и не опровергает, но и явным доказательством не является

Клинические испытания направлены не на изучение механизмов а на выявление эффективности нового препарата. Скорее всего фарм гиганты запустили-бы рекламную компанию и втюхивали-бы новое средство доверчивым пациентам

(Alexander bk)

Удивляет, почему так живучи нелепые гипотезы, когда есть люди, способные видеть их не состоятельность с самого дня появления этих гипотез.

Таких людей очень мало, а слышно тех кто наверху. Изначально амилоидная гипотеза вполне имела право быть. Только сильно на ней зациклились.

(Esya @ 13.01.2014 18:42)

Извините, но этой болезнью болеют все, не все доживают.

По этой аналогии можно сказать и сердечно-сосудистые и болезни дыхательных путей и тп. - все болеют, не доживают что-бы конкретно от них умереть. Я представляю, где тонко - там и рвется. С возрастом все системы деградируют, нарушения функций развиваются очень медленно и компенсируются. В какой-то момент компенсаторных механизмов становится не достаточно и начинается выраженный патофизиологический процесс который часто раскручивается как маховик если его не тормозить. С другими системами медицина чуть-чуть научилась обращаться, а вот с нервной пока-что нет.

Гены создают предрасположенность, они не запускают заболевание (не берем генетически обусловленные).

Vladimirkox
Постоянный участник

14.01.2014 05:04

URL #22

Всё правильно, в аксоны гликопротеины поступают вместе с секреторными везикулами, гликановой частью во внутрь, на схеме - показано.

Сообщение было отредактировано Vladimirkox - 14.01.2014 05:11

Panaev
Постоянный участник

14.01.2014 11:40

URL #23

Мне кажется, что люди занимаются совсем ненужным делом.
Зачем лечить стариков? Они все равно умрут.
Лечить нужно детей - их трудно уморить даже изощренным врачам.

kasumov eldar
Постоянный участник
Москва

14.01.2014 12:14

URL #24

(Panaev @ 14.01.2014 12:40)

Лечить не надо никого. Экстренную (в основном хирургическую, мало ли, что бывает) помощь надо оказывать всем. Организм имеет все возможности решать свои проблемы и не надо впихать туда все подряд, ненужную еду, всякие ингредиенты. Надо дать возможность функционировать нормальной физиологии самого организма.

little runaway
Участник

14.01.2014 12:48

URL #25

Народ, а что же с гамма-секретазой теперь и наследственной БА? FAD мутации ведь никто не отменял, значит, и ингибиторы гамма-секретазы для чего-нибудь пригодятся?

Vektor

14.01.2014 13:01

URL #26

(Panaev @ 14.01.2014 12:40)

Мне кажется,
Зачем лечить стариков? Они все равно умрут.

Большинство хронических болезней лечить лекарствами бесполезно - согласен. Можно в остром периоде снять симптомы, потом должны быть другие методы направленные на восстановление организма.
Лечить такие болезни как БА или атеросклероз когда они развились бесполезно. Но можно отодвинуть время начала болезни или затормозить на ранней стадии.
Думаю 15-20 лет здоровой жизни - никому не помешали-бы. Давно известно профилактика самое мощное средство. Только компаниям и конкретным людям на этом большие деньги не заработать. Должна быть государственная программа и основная часть системы здравохранения должна быть нацелена на профилактику, и лишь небольшая на лечение.
Что можно в эту программу включить - повышенный налог на все "нездоровые" продукты - полученные деньги идут исключительно в систему образования и здравохранения. Возможно обязательные регулярные тесты на общее физическое состояние - как тех.осмотр. Если со временем динамика физического состояния отрицательная - значит чел. ведет образ жизни который предраспологает к болезням. И ввести систему поощерения и "наказания" - в каком виде - вопрос.

Поблагодарили (1): kasumov eldar

Esya
Постоянный участник
PA, USA

14.01.2014 16:31

URL #27

(Panaev @ 14.01.2014 03:40)

Мне кажется, что люди занимаются совсем ненужным делом.
Зачем лечить стариков? Они все равно умрут.

зато, у них есть деньги

Поблагодарили (1): papa Karlo

Guest
IP-штамп: frsZMliigUlpM
гость

14.01.2014 17:33

URL #28

на украине много нищих стариков

Nastja
Постоянный участник
Новосибирск

14.01.2014 22:45

URL #29

"Вы богатый и уважаемый человек, известный филантроп, но скажите, почему Вы пожертвовали так много денег местной тюрьме, и так мало - школе?" - "ну, в школе-то я вряд ли когда-нибудь окажусь..." (с) старый анекдот, объясняющий интерес к болезням пожилого возраста.

Panaev
Постоянный участник

15.01.2014 04:44

URL #30

(Nastja @ 14.01.2014 23:45)

Хм... но дети и внуки у многих будут.
Я просто перефразировал высказывание одного знакомого детского хирурга.
Я у него спросил доволен ли он, что на педфак пошёл, хотя были все шансы на более престижный лечфак. Говорит:"Со взрослыми что не делай, все равно умрут, а с детьми можно даже ошибиться и они выживут - природа".
Да не пугайтесь, он нормальный человек, просто гиперболизировал немного и приврал - доктора они любят покрасоваться.

молекула
Участник

15.01.2014 08:22

URL #31

(Panaev @ 15.01.2014 05:44)

С детьми другая тема. Благодаря достижениям современной медицины практически снято давление естественного отбора. Поэтому будущее за преимплантационной геномной диагностикой. Тогда шансы на рождение здоровых детей будут выше.

(Nastja @ 14.01.2014 23:45)

Отчасти по этой причине м.б. эта тема меня интересует - преимплантационная диагностика хоть как-то защищает от нежелательных мутаций у потомства (уж всякие делеции и анеуплоидии можно посмотреть на CGH). Как бы не ругали фильм Гаттака, в нем что-то есть.

Сообщение было отредактировано молекула - 15.01.2014 08:31

Nastja
Постоянный участник
Новосибирск

15.01.2014 09:47

URL #32

Panaev, надо заводить побольше детей, кто-нибудь да выживет.

молекула, в принципе, можно делать предварительное генетическое тестирование пар.

Поблагодарили (1): Vladimirkox

молекула
Участник

15.01.2014 09:53

URL #33

(Nastja @ 15.01.2014 10:47)

А нарушения в сперматогенезе? Которые приводят к появлению мутаций de novo, и увеличивают вероятность появления детей с неврологическими диагнозами и проблемами в развитии (аутизм, ЗПР и т.п.)? Всякие делеции в 22q11 и т.п.? Плюс у детей с онкологией показано, что выше частота мутаций de novo.

Сообщение было отредактировано молекула - 15.01.2014 09:54

Это не я
IP-штамп: fr4MbcymAiCcU
гость

15.01.2014 10:40

URL #34

Т.е. вы хотите внимательнее посмотреть на оплодотворенную яйцеклетку или эмбрион. На какой стадии развития, и где оплодотворять яйцеклетку, в пробирке? Когда тесты покажут, что с генами все в порядке, то эмбрион можно имплантировать в матку?

молекула
Участник

15.01.2014 10:54

URL #35

(Это не я @ 15.01.2014 11:40)

Это анализ уже после рождения:
http://www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=282642

Геномные аномалии у детей с умственной отсталостью и аутизмом: использование технологии сравнительной геномной гибридизации на хромосомах in situ (HRCGH) и молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (array CGH)

http://medportal.ru/mednovosti/news/2014/01/15/367leukosis/

Исследователи изучили образцы ДНК, взятые из клеток здоровых тканей и патологических белых кровяных клеток 57 детей с мутацией ETV6-RUNX1, больных острым лимфобластным лейкозом. Секвенирование их генома показало, что перегруппировка генов, в частности, делеция (потеря участка ДНК), является преобладающим фактором развития лейкоза.

и

а так можно предотвратить:
http://www.neaugliba.lv/ru/lechenie-besplo...ticheskoj-diagn

Сообщение было отредактировано молекула - 15.01.2014 16:17

Esya
Постоянный участник
PA, USA

15.01.2014 18:56

URL #36

чорт... где они старые славные времена, когда люди размножались случайно и спонтанно... в этом было какое-то таинство, чудо и богоявление

а щас, куда не плюнь, всюду эти с пробирками, таблетками, тестами и компьютерами

молекула
Участник

15.01.2014 19:28

URL #37

(Esya @ 15.01.2014 19:56)

чорт... где они старые славные времена, когда люди размножались случайно и спонтанно... в этом было какое-то таинство, чудо и богоявление

Ну да, или "бог дал, бог взял".

Esya
Постоянный участник
PA, USA

15.01.2014 20:51

URL #38

угу, накопим уровень мутаций до критического уровня и будем лечить-лечить-лечить, немногих здоровых запишем в случайности

нет, поймите меня правильно, мой первый ребенок умер в утробе 20 лет назад (никаких видимых причин, чисто уровень перестроечного родовспоможения), но сейчас, 20 лет спустя, я с ужасом думаю, что его могли откачать из асфиксии; то же самое я думаю о мутантах, которых современная медицина отбирает и о 400 г новорожденных, из которых небольшой процент станет полноценными людьми

это ящик пандоры

а размножаться естественным путем намного приятней

Поблагодарили (1): papa Karlo

Panaev
Постоянный участник

16.01.2014 05:15

URL #39

(Nastja @ 15.01.2014 10:47)

Panaev, надо заводить побольше детей, кто-нибудь да выживет.

Согласен. Двух вот завел - двое выжили. Хотел больше, но условия среды не позволяют бесконтрольно размножаться.

Panaev
Постоянный участник

16.01.2014 05:19

URL #40

(Esya @ 15.01.2014 21:51)

Разумное мнение.
И потом большинство генетических нарушений приводят к прерыванию развития эмбриона на самых ранних стадиях, когда многие даже не замечают беременности. Рассасывается.
Как мне говорил дедушка: если машина рабоатет, то не нужно туда лезть с усовершенствованиями.
Но человек все равно залезет

. Ладно, поживем - увидим.

Guest
IP-штамп: frZkLvc7n226I
гость

16.01.2014 10:24

URL #41

(Panaev @ 16.01.2014 05:19)

. Ладно, поживем - увидим.

Ну да, в России сохраняют беременность всеми путями практически сразу. А потом рождаются дети с задержками развития, недоношенные и проч. А вот в других странах не вмешиваются в процесс до 20 недель.

Vladimirkox
Постоянный участник

16.01.2014 19:13

URL #42

"А потом рождаются дети с задержками развития,"
По сравнению с неандертальцами, у которых взрослая особь формировалась за 8-12 лет, мы очень сильно отстаем в развитии, но развиваемся в большей степени.

Nastja
Постоянный участник
Новосибирск

17.01.2014 14:15

URL #43

А пока кушайте витаминки: http://top.rbc.ru/health/17/01/2014/899990.shtml

guest: scorceni
IP-штамп: frYK2lj8RrBJs
гость

07.04.2014 21:10

URL #44

Воспалительная теория возникновения амилоидоза уже насчитывает как минимум лет 100 т о велосипед опять изобретен но уже с помощью инструментов не каменного а бронзового века))

volmin
Постоянный участник

01.12.2019 20:46

URL #45

СЃРѕР±С‹439.3РјС‹С€РєMONTР°Р±С…Р°Р’РїРѕСЃРР»Р»СЋСЃРёРіРЅР‘РµР»РµMarcРҐР°С„РёРђСЂС‚РёРРѕРіР°JillWall
РђР»РµРєР›РѕР±Р·TescСЂРµРґР°TescРєР»РµР№TafiXVIIBiocPierTescOmegР‘Р°Р¶РµР“СѓСЂРµNapo
MaheРїСѓР±Р»HugoР“РµСЂРґР’СЏС‡РµJavaРђСЃС‚СЂBlueMythСЃРµСЂС‚AquoPatrРђР»РµРєР”РјРёС‚Glis
РЎРІРёСЃР Р°СЃРїСЃРµСЂС‚Р±Р°СЃ-NighSiguFratAlejFELIJohnРљРѕСЃСЏClauРќРёРєРѕWindRedm
РњРѕРіРёРІСЂР°С‡SelaSerggunmgunmSideMantLXIIРР»Р»СЋРџР°РЅС‚Р С‹Р±РёР•СЃСЊРєСЃРїРµС†РљР°СЂС€
RobeMorgРЎР»СЋРЅ(19350-0ZoneР”РѕРЅС†SimoAntiСЃРµСЂРµ2111РїСЂР°РІZoneС‡РёСЃС‚Verb
RusiChetPeteСЃРµСЂРµEdwaР‘Р°Р¶Р°Р–Р°РґСЊPeteEpitIngoР±РёРѕРіР“РѕРЅС‡РђР»РµРєРёР»Р»СЋР•С„РёРј
JohaСЂРµРґР°РљРѕР»СЊСЃРїРµС†СЃРѕР±С‹С‡РµР»РѕРР»Р»СЋРєР°РЅРґРёРЅСЃС‚РЎС‚Р°СЂР‘РѕР±СЂРѕР±Р¶РёРІРµРЅР·RMC-РєР»РµР№
CandZanuSeleWindРєРѕРЅСЃToloEeyoJardР·РґРµСЃMistР СѓСЃР»Р РѕСЃСЃOPROSTARMERC
С…РѕСЂРѕСЃСѓСЃС‚FusiРљРёС‚Р°С‚СЂСѓР±СЃР±РѕСЂРђРЅРґСЂludoWindStreKaspWindMistСЃРєР»Р°Medi
PhilWinxRolfР›РёС‚Р ViolР›РёС‚Р Р›РёС‚Р РР»Р»СЋР›РёС‚Р СЌРєР·Р°РїРµСЂРІРђСЃРєРµР›РёС‚Р Р§Р°РіРёРљСЂРµРј
С‚РµС…РЅAdamРРІР°РЅCharРѕРєС‚СЏLettРђР”РёРєРЎС‚СЂР¶Juda0604JeveРїСЂРёРЅР—Р°РІСЊРЎРјРёСЂРњР°РєРѕ
AllmHein(РњР°РєС„Р°Р№РµJustРІС‹СЂСѓРѕР»РёРјР°РІС‚РѕР РѕС‰РёРР»Р»СЋРќРѕРІРµРќРµРІРµР’Р»Р°РґР‘РёРєР±РўРѕРїРѕ
InteСЂРµР±РµР›РёСЃРєРћС‚РµС‡РёР·РґР°XVIIРљСѓСЂР°РџРѕРґРѕС‡РёС‚Р°С„РµСЂРјRMC-RMC-RMC-Р Р°Р·РјРЎРµРґРѕ
CharС‚РµС…РЅHellР›РµР±РµРЎР°РґРѕРђРЅС‚РѕThisRollР°РІС‚РѕРљРѕСЃС‚РЎС‹С‡РµРР»Р»СЋ

토토사이
IP-штамп: frIkp08ooR4Vk
гость

23.11.2020 11:48

URL #46

Your information was very useful to me. 먹튀검증That's exactly what I've been looking for!안전놀이터 Thank you.토토사이트 How did you come up with this?꽁머니 That's amazing. I'm not good enough, but I'm running a site that deals with similar information. I hope you can visit once and talk with me.Thank you. Have a nice day! In addition, COVID-19 is becoming a problem all 먹튀사이트조회 over the world these days. I hope there's no harm to you and your family. 먹튀가디언 Thank youhttps://twiddeo.com/ Nowadays,먹튀 the weather is getting colder every day, so wear warm clothes 먹튀검증커뮤니티 and watch out for a cold 먹튀검증사이트 The subject토토사이트 of your writing has been the 안전놀이터answer to the questions먹튀검증 I have been constantly wondering about먹튀요기요. There are a lot ofhttps://mtygy.com/ these articles and pictures on my site먹튀, so I hope my articles will help you too.사설토토 먹튀검증 I'm curious how you can find and upload the material I wanted꽁머니. Your material related to is perfect.Also, don't you want to get material related to 안전놀이터?We look forward to a lot of activities스포츠중계in the future. If you have time, please visit mysite

토토사이
IP-штамп: frIkp08ooR4Vk
гость

23.11.2020 11:50

URL #47

토토사이트 Your post really helped me a lot. 먹튀검증 As an opportunity to read one article, 먹튀 I'm reading all your other posts. 먹튀검증업체 I found out 먹튀사이트 that you are a person with a lot of abilities. Your website is full of really needed content 안전한놀이터. I envy you. I also run one of my websites. 메이저놀이터 It's a little different from you, but many posts are registered on my 놀이터토토 , and I'm still writing them. 안전놀이터 The posts are being updated almost every week, so if you're interested, visit them and read them. 안전놀이터 I'm sure it'll help you, too. There are many problems happening all over the world these days, and I hope you don't have any problems, 메이저토토사이트 and I hope you have a great day today. Thank you again for letting me read this, 토토사이트추천 and I'll see you next time토토레프리.Good byehttps://elephonemobile.com/

토토사이
IP-штамп: frIkp08ooR4Vk
гость

23.11.2020 11:51

URL #48

안전놀이터검증및연구센터 Have you been writing 토토사이트분석전문블로그 this for a long time? 먹튀검증의새로운패러다임 I think he's an expert in https://kipu.com.ua/this field. https://remarka.kz/I think so. https://subtitles.ee/That's how high quality your writing is. 안전놀이터 I also run a website with 먹튀검증 a topic similar to your article. 토토사이트 But I'm still lacking a lot 먹튀사이트검증 because it hasn't been long since 메이저토토사이트 I started running the website. 메이저안전놀이터 It would be great 사설토토사이트 if I could write and 공식안전놀이터 post as well as you. 먹튀검증커뮤니티 Great! You must have put a lot of 검증사이트 effort into writing these posts. 먹튀사이트 I hope I can work hard in 사설안전놀이터 the future to write a similar level of writing to you. Thank you so much for letting me read this again. I would appreciate it if you could let me read more posts with good content. Then have a good day. It will be of great 사설토토 help to me. Anyway, have a nice day 먹튀중개소 today and thank you for your hard work. 최고의안전놀이터 Nowadays,토토 the weather is getting colder every day토토안전놀이터, so wear warm clothes and watch out for a cold 먹튀 My field 안전한토토사이트 of interest seems to be very similar to me 안전한놀이터, so I keep looking for more articles. 먹튀사이트검증 In addition, there are interesting topics 메이저사설토토사이트 and discussions going on on my site,놀이터추천 like the author wrote, so please visit us anytime.먹튀검증

토토사이
IP-штамп: frIkp08ooR4Vk
гость

23.11.2020 11:51

URL #49

놀이터토토This is a great post! 메이저토토 I didn't overdo it because of 먹튀 the inflated content안전공원, and I feel that I tried 토토추천 to keep the reader from 먹튀검증커뮤니티 feeling the burden with 토토사이트추천 concise content. I think 먹튀검증 your writing can give 안전메이저 other people useful information. Of course놀이터토토 I was also very helpful 먹튀검증 in writing what I was preparing for your writing안전한놀이터 I would like to link 토토사이트 to your original article 먹튀검증커뮤니티 by citing your text in the article 메이저놀이터 I am writing. I will look for your articles frequently in the future, and I hope you will continue to learn a lot from your articles.

kimkibang
Постоянный участник

26.01.2021 04:59

URL #50

Nice information, valuable and excellent design, as share good stuff with good ideas and concepts.토토사이트

Кнопка "Транслит" перекодирует
текст из транслита в кирилицу.
Правила перекодировки здесь;
текст в квадратных скобках'[]'
не преобразуется.

Имя:

Отправка сообщений использует JavaScript операции. В вашем броузере не
установлено/отключено выполнение JavaScript программ. Используйте Netscape Navigator
или Internet Explorer (не ранее 3 версии); убедитесь, что выполнение JavaScript
программ разрешено в настройках вашего броузера.