molbiol.ru -> Аллостерические активаторы STIR1: Панацея против старения

> Все форумы > Тематические форумы > Колонка новостей

Zbio-wiki

NG SEQUENCING · ЖИЗНЬ РАСТЕНИЙ · БИОХИМИЯ · ГОРОДСКИЕ КОМАРЫ · А.А.ЛЮБИЩЕВ · ЗООМУЗЕЙ

Правила FAQ* Поиск* Участники* Календарь* Избранные темы* Форум Форумов*

Темы за 24 часа [ Вход* | Регистрация* ]

Форум:

* Аллостерические активаторы STIR1: Панацея против старения

Кураторы темы:* danilaman
Операции: Хочу стать куратором* · Подписаться на тему* · Отправить страницу по e-mail · Версия для печати*
Внешний вид:* Схема · [ Стандартный ] · +Перв.сообщ.

danilaman
Участник
Київ, Україна

11.03.2013 02:08

URL #1

Профессор Дэвид Синклер (Prof. David Sinclair, UNSW Medicine) утверждает, что в ближайшем будущем (речь идет о следующих пяти годах) станут доступными вещества, позволяющие значительно увеличить продолжительность жизни, нескромно говоря – до 150 лет. Такой эффект будет достигнут благодаря предотвращению болезней старения, а именно сахарного диабета второго типа, болезней Паркинсона и Альцгеймера, сердечно-сосудистых заболеваний, а также злокачественных новообразований. Синклер уверен, что все эти недуги можно разом побороть (а точнее и вовсе не дать им развиться), нацеливая терапевтические молекулы на один конкретный белок - SIRT1. НАД-зависимая деацетилаза Sirtuin 1 (NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 - SIRT1) является регулятором метаболизма глюкозы и жирных кислот, влияет на уровень синтеза инсулина и медиаторов воспаления, также принимает участие в репарации и рекомбинации ДНК. Его влияние на метаболизм главным образом осуществляется путем пострансляционных модификаций (деацетилированя) белков PGC1-α/ERR- α комплекса, контролирующего экспрессию генов критических для биогенеза митохондрий, глюконеогенеза и распада жирных кислот. Активируя обмен липидов, SIRT1 предохраняет клетки от оксидативного стресса и развития хронических воспалительных реакций слабого типа – основных причин старения на молекулярном и клеточном уровне. Также существуют сведения о том, что сверхэкспрессия SIRT1 ведет к преодолению резистентности к инсулину в модели сахарного диабета 2-го типа in vivo.

Считается, что экспрессия SIRT1 активируется в ответ на голодание, в этом плане его естественная функция – запускать распад жировых отложений в случае недостатка питательных веществ. Описан ряд природных и искусственных соединений, способных усиливать активность и/или экспрессию данного белка в независимости от количества потребляемых калорий. Исследования таких соединений в экспериментах in vivo позволило добиться увеличения продолжительности жизни подопытных животных со сбалансированной диетой до 50 %, и до 30 % в случае, если в диете животных присутствовала превышенная доза жиров. Одним из таких веществ был фитоалексин ресвератрол (Resveratrol) – молекула, которую синтезирует растение семейства лилейных чемерица белая (Veratrum album L.) в ответ на атаку фитопатогенов.

История исследования ресвератрола в геронтологическом аспекте насчитывает всего около десяти лет. Впервые его жизнепродлевающие эффекты были описаны на дрожжах, а не за долго после этого на беспозвоночных (нематода и дрозофила). Позже появились доказательства его благотворного влияния на мышей. Исследования (в том числе при участии Синклера) позволили получить свидетельства в пользу того, что ресвератрол активирует Sirtuin 1 в дрожжах и его гомологии в высших животных – SIRT1. Но до сегодняшнего дня не был понятен механизм этой активации: дискутировался вопрос о том, прямо ли ресвератрол воздействует на белковый продукт гена SIRT1 либо же вызывает его повышенную экспрессию эпигенетическим путем.

Полученные экспериментальные данные доказывают, что ресвератрол и его синтетические аналоги (всего испытывались 117 различных соединений, коллективно названные sirtuin-activating compounds – STAC1, 2, 3, … 117) прямо действуют на белок SIRT1, являясь его аллостерическими активаторами. К такому выводу удалось прийти сравнивая эффективность катализа SIRT1 дикого типа и мутантного SIRT1 в присутствии соответственных активаторов in vitro. Так, одна аминокислотная замена возле каталитического домена (ближе к N-концу) – замена глутамата в 230-м положении на лизин или аланин – значительно снижала сродство фермента к целевым ацетилированным аминокислотным остаткам даже в присутствии активаторов. При этом такая мутация не влияла на максимальную скорость реакции и на сродство фермента к НАД.

Таким образом, впервые в истории фармакологии удалось получить вещества, которые действуют не по принципу ингибирования фермента, а, наоборот – путем его активации. Профессор Синклер планирует продвигать свое детище (активаторы SIRT1) на рынок фармакоиндустрии как «препарат предотвращающий старение». Известно, что ресвератрол в небольших количествах содержится в красном вине, а предлагаемая таблетка от старости будет содержать «сотни таких бокалов», лишенные всяческих побочных действий – только омоложение в чистом виде. Конечно, ко всем этим разговорам про продление жизни нельзя относиться без скепсиса, поскольку все они в конечном итоге направлены на коммерциализацию фундаментальных исследований. Наверное, геронтология ныне является наиболее спекулятивной отраслью исследований молекулярной биологии. Но при этом нельзя отрицать и конкретных позитивных результатов. Сегодня уже используют противовоспалительные свойства ресвератрола, применяя его в мазях для смягчения симптомов псориаза. В этой связи обсуждается возможное его использовании в качестве котерапии злокачественных новообразований, так как о роли чрезмерной активации воспалительных процессов в канцерогенезе давно известно. Так же актуальным является возможное применение ресвератрола в борьбе с диабетом второго типа.

user posted image

А – получение разных мутантных форм белка SIRT1 путем стохастичного мутагенеза с использованием гидроксиламина.
В – сравнение эффективности активации SIRT1 дикого типа и двух мутантных форм соответствующими активаторами: 40 мкM ресвератрола, 50 мкМ STAC-1, 5 мкM STAC-2, 5 мкM STAC-3 и 10 мкM STAC-4 (диметилсульфоксид использован в качестве негативного контроля)
С – сравнение эффективностей активации STAC-5 и STAC-8 трех форм фермента

Ссылка на материал (sciencedaily.com)
Оригинальная статья (высылается по требованию) Evidence for a Common Mechanism of SIRT1 Regulation by Allosteric Activators. Science, 2013; 339 (6124): 1216 DOI: 10.1126/science.1231097

Поблагодарили (2): Mike Shelk, mesentsev

Сообщение в колонке новостей, раздел "Наука: общая и молекулярная биология"
21.04.2013 23:42

vrida2
Постоянный участник

16.09.2021 20:22

URL #2

kriz
Постоянный участник

24.10.2021 22:15

URL #3

champak12
IP-штамп: frWoyLp/FCXKE
гость

16.11.2021 17:14

URL #4

useful information tnx for your post.비아센터

jad12
IP-штамп: frWoyLp/FCXKE
гость

17.12.2021 11:14

URL #5

Great lineup. We will be linking to this great article on our site. Keep up the good writing.라이브카지노

vrida2
Постоянный участник

26.03.2022 10:26

URL #6

Andr189.4PERFBettAlai
JohnLusiWINXJameKenn
BlacEXPEHenrEbonVite
TescShowUnitSympAtla
GaryPierBibeKuscDavi
AnwoXIIILuxuPantIBIZ
UntiClifBartMartRich
AidaNathNatuAlteNive
MatiColoJuliMiraSoun
YoseWindFirsPianAndr
CotoDAIWMornXVIIKrew
NeilMackScarOverAlle
SelaAdveSelagunmRoxy
YasuCollRegaPushUnde
HenrDaviNikiWindAndr
NoelSworCiroMargIsaa
RondStepdiamDennNBRP
FranquotArtsXVIIAdio
WindArtsZoneXVIITitu
ZoneLionSpeemateZone
NasoGoldLouiZoneJohn
VIIIMetrZoneZoneHenr
ZoneZonechilDemaEdga
FeliNouvSingGreeAspe
INTESamsHeatndasDann
BookLongGlamFredMist
DownOlmePierPrinKans
XIIICURRNewADamaOmbr
TrefBriaFerrSonyBonu
WindZIMAThreXVIIDeLo
LighCafeTrioGustJerz
DylaHenrJesuPulsJewe
PlayLEGOcollFOREArti
PireXVIIJoseBusiAndr
ElekDezeVladOlgaPlay
FlasKentPhilGlynPlan
YorkWellAminwwwnShow
NeilOgieWindCityVene
DaviAdriSunSReneJewe
SiegwwwnBarbChriCham
WinxBettCambYourJuli
GreeGreeGreeErnsTham
BertSomeStraMagiDyna
ConnContLoveBonnRahu
tuchkasStatIntr

Tsgpc Help
IP-штамп: frbya23htJifE
гость

26.03.2022 10:34

URL #7