Molbiol.ru | О проекте | Справочник | Методы | Растворы | Расчёты | Литература | Орг.вопросы Web | Фирмы | Coffee break | Картинки | Работы и услуги | Биржа труда | Zbio-wiki NG SEQUENCING · ЖИЗНЬ РАСТЕНИЙ · БИОХИМИЯ · ГОРОДСКИЕ КОМАРЫ · А.А.ЛЮБИЩЕВ · ЗООМУЗЕЙ Темы за 24 часа [ Вход* | Регистрация* ] Форум: | |
slavak4609 Участник |
Эпигенетические механизмы, участвующие в обретении опухолевыми клетками способности к метастазированию, еще мало изучены. В частности, не ясно, как перепрограммирование транскрипции придает эпителиальным клеткам свойства гематопоэтических, обеспечивая им способность к метастазированию. Aiolos (Эол – греческий бог ветра), кодируемый геном IKZF3 – членом семейства генов Ikaros, контролирующих белки с «цинковыми пальцами», в норме экспрессируется в лимфоидных клетках. Aiolos вызывает сильные изменения экспрессии ряда генов в основном вследствие мобилизации модификаторов хроматина, перестраивающих нуклеосомы и комплекса деацетилаз NuRD. В ряде работ было показано, что Aiolos экспрессируется в некоторых опухолях, но последствия этой экспрессии оставались полностью неизвестными. Авторы предположили, что Aiolos может придавать раковым клеткам способность существовать без прикрепления к физическому окружению. Они изучили молекулярные и клинические последствия экспрессии Aiolos при раке легких. Было поведено иммуногистохимическое исследование экспрессии Aiolos в 116 опухолях немелкоклеточного рака (NSCLC), 17 мелкоклеточного рака (SCLC) и 7 образцив нормальных тканей легких вблизи опухолей. В нормальной ткани и в строме опухолей Aiolos не обнаруживался. В большинстве NSCLC и во всех SCLC клетках он присутствовал в ядре. В SCLC его было намного больше, чем в NSCLC, и для SCLC был характерен четко выраженный негативный прогноз, связанный с ранней диссеменацией и метастазированием. Сравнение профилей экспрессируемых генов в культурах клеток карциномы легких А549 без эндогенного Aiolos и А549, в которые введен активно работающий ген IKZF3, выявило 270 генов, экспрессия которых подавлялась более чем в 2 раза и 267 генов, которые активировались более чем в 2 раза. Среди подавляемых оказался ряд генов, играющих важную роль в адгезии клетка-клетка или клетка-матрикс, среди активируемых – гены, связанные с метастазированием. Подавление экспрессии IKZF3 с помощью shРНК в активно синтезирующих Aiolos клетках Н1155 из опухоли NSCLC давало реципрокный эффект. Экспрессия Aiolos изменяла морфологию клеток, подавляла синтез белков важных для межклеточной адгезии, снижала их адгезию на фибронектин – основной компонент экстраклеточного матрикса легких и стромы опухоли. Aiolos придавал клеткам А549 способность расти в полужидком агаре, резко повышал эффективность образования метастаз в легких мышей при введении их в кровоток мышей. Проверка ряда линий клеток, полученных из раковых опухолей молочной железы, печени, толстого кишечника показала, что примерно в половине из них экспрессируется Aiolos, и его экспрессия коррелировала со способностью образовывать метастазы у мышей. Высокий уровень экспрессии Aiolos/IKZF3 при раке молочной железы у женщин коррелировал с негативным прогнозом развития заболевания. Экспрессия Aiolos более чем в 2 раза подавляла синтез адаптерного белка Shc. Кодрующий его ген SHC1 имеет два промотора, независимо контролирующих синтез р52Shc и р66Shc. р66Shc требуется для осуществления аноикоза – программируемой гибели клеток при утрате контакта с физическим окружением. Эксперименты показали, что Aiolos подавляет экспрессию р66Shc, но не р52Shc, который для аноикоза не требуется. р66Shc, но не р52Shc является сильным супрессором метастазирования при введении клеток мышам. Но подавление Aiolos не восстанавливает экспрессию р66Shc. Aiolos может быть необходим для инициации, но не для поддержания супрессии р66Shc. Анализ клеточных линий из опухолей рака легких и клеток, полученных из опухолей показал, что Aiolos сильно подавляет р66Shc и in vitro, и in vivo. Исследование взаимодействия Aiolos с нуклеотидными последовательностями, окружающими ген SHC1 показало, что Aiolos связывается с Е2 — одним из трех энхансеров, необходимых для эффективного синтеза мРНК р66Shc, и тремя окружающими Е2 участками. В результате разрушается транскрипционный комплекс р66Shc и блокируется его экспрессия. Источник: Li X, Xu Z, Du W, Zhang Z, Wei Y, Wang H, Zhu Z, Qin L, Wang L, Niu Q, Zhao X, Girard L, Gong Y, Ma Z, Sun B, Yao Z, Minna JD, Terada LS, Liu Z.
Сообщение в колонке новостей, раздел "Наука: общая и молекулярная биология" 27.06.2014 13:38 |