Rambler's Top100
Лёгкая версия форума* Виртуальная клавиатура  English  
Molbiol.ru | О проекте | Справочник | Методы | Растворы | Расчёты | Литература | Орг.вопросы
Web | Фирмы | Coffee break | Картинки | Работы и услуги | Биржа труда | Междисциплинарный биологический онлайн-журналZbio-wiki

NG SEQUENCING · ЖИЗНЬ РАСТЕНИЙ · БИОХИМИЯ · ГОРОДСКИЕ КОМАРЫ · А.А.ЛЮБИЩЕВ · ЗООМУЗЕЙ


Темы за 24 часа  [ Вход* | Регистрация* ]  
   



Форум: 
 

Щёлкните, чтобы внести в Избранные Темы* “Спасение” YAP1 запускает индуцированный повреждением ДНК апоптоз при гематологических раках

Операции: Хочу стать куратором* · Подписаться на тему* · Отправить страницу по e-mail · Версия для печати*
Внешний вид:* Схема · [ Стандартный ] · +Перв.сообщ.


 
Добавить сообщение в темуСоздать новую темуСоздать голосование
Участник оффлайн! slavak4609
Участник



 прочитанное сообщение 16.07.2014 18:10     Сообщение для модератора         Личное письмо  Отправить e-mail

картинка: YAP1.pngОписан механизм подавления апоптоза индуцированного повреждениями ДНК при гематологических раках. В отличие от эпителиальных раков, при которых этот процесс блокируется вследствие инактивации р53, в данном случае он связан с дефицитом необходимого для активации апоптоза эффектора пути Hippo YAP1. Инактивация киназы STK4, блокирующей экспрессию YAP1, представляется перспективным путем лечения гематологических раков.

В раковых и предраковых эпителиальных клетках в ответ на возникновение двунитевых разрывов ДНК и вызванную ими нестабильность генома активируется защитная система, запускающая апоптоз. Но эта система не может быть включена, если поврежден супрессор опухолей р53. При гематологических раках функциональные последствия повреждений ДНК и механизмы, подавляющие апоптоз изучены недостаточно. Кроме того, инактивация р53 при таких раках происходит достаточно редко.

В культивируемых клетках множественной миеломы (ММ) и в клетках, полученных от больных, несмотря на наличие сильных повреждений ДНК существенной гибели клеток не происходило. Следовательно, в клетках ММ имеется механизм, позволяющий им защититься от апоптоза, индуцируемого в нормальных клетках. Сравнение распределения ряда белков в клетках ММ, несущих мутации в ТР53, в ММ не имеющих таких мутаций и в нормальных клетках показали, что инактивация р53 в отличие от эпителия не играет существенной роли в развитии неоплазии гематопоэтических клеток. Альтернативный путь апоптозного ответа в них связан с переходом в ядро белка ABL1. Обработка ингибитором киназной активности ABL1 увеличивала жизнеспособность клеток. Следовательно, киназная активность ядерного ABL1 необходима для индукции апоптоза.

ABL1 формирует комплекс с р73 (гомологом р53) и эффектором пути Hippo YAP1. Известно, что в ответ на повреждение ДНК ABL1 индуцирует апоптоз фосфорилируя YAP1, который стабилизирует р73 и вместе с ним активирует проапоптозные гены. При ряде эпителиальных раков YAP1 проявляет себя как онкоген. Однако анализ опубликованных данных показал, что если экспрессия YAP1 в линиях клеток эпителиальных раков усилена, при гематологических раках она, как правило, резко подавлена. У больных ММ с низким уровнем YAP1 продолжительность жизни оказалась сильно сниженной.

Эксперименты по введению в культуры клеток ММ с делецией гена YAP1 активно экспрессирующегося гена показали, что это приводит к апоптозу и существенному уменьшению количества клеток. И наоборот, подавление YAP1 специфическими shРНК усиливало пролиферацию и выживаемость клеток. Вследствие функционального взаимодействия YAP1 и р73, экспрессия YAP1 сильно повышала уровень белка р73, хотя и весьма умеренно, стимулировала синтез его мРНК. Соответственно, усиливалась экспрессия генов, которые р73 регулирует как фактор транскрипции. В общем полученные результаты свидетельствуют, что апоптоз в клетках ММ индуцированный повреждениями ДНК и экспрессией YAP1, происходит путем усиления функции р73 и активации контролируемых им проапоптозных генов.

Было известно, что серин-треониновая киназа STK4 сильно снижает уровень YAP1 в клетке. Эксперименты по подавлению STK4 с помощью shРНК показали резкое усиление синтеза YAP1 как на уровне белка, так и мРНК. При этом существенно подавлялась пролиферация клеток и резко активизировался апоптоз. В клетках ММ с делецией YAP1 таких явлений не наблюдалось. Мутантная STK4, лишенная киназной активности, экспрессию YAP1 не подавляла. Эксперименты на мышах показали, что при введении им клеток ММ без подавления STK4 опухоли развивались, но если в них STK4 была подавлена, опухолей не наблюдалось. Таким образом, подавление STK4 активирует YAP1 и запускает каскад апоптоза как in vitro, так и in vivo.

Проверка набора линий клеток лимфомы и лейкемии показала, что так же, как при ММ во многих из них происходит повреждение ДНК, ABL1 локализован в ядре, а экспрессия YAP1 как на уровне белка, так и мРНК весьма низкая. И так же, как при ММ, низкое содержание YAP1 коррелировалось с негативным прогнозом у больных. Введение в клетки активно экспрессирующегося YAP1 приводило к активации генов, контролируемых р73, к апоптозу и уменьшению количества клеток.

С точки зрения клинической практики STK4 представляется многообещающей мишенью для лечения гематологических раков, характеризующихся повреждением ДНК и низким уровнем YAP1. Более того, выключение STK4 индуцирует апоптоз и в клетках, несущих мутантный ТР53. Поэтому восстановление уровня YAP1 также может быть эффективно для лечения опухолей с инактивированным Р53 и негативным прогнозом.


Источник: Cottini F, Hideshima T, Xu C, Sattler M, Dori M, Agnelli L, Ten Hacken E, Bertilaccio MT, Antonini E, Neri A, Ponzoni M, Marcatti M, Richardson PG, Carrasco R, Kimmelman AC, Wong KK, Caligaris-Cappio F, Blandino G, Kuehl WM, Anderson KC, Tonon G. Rescue of Hippo coactivator YAP1 triggers DNA damage-induced apoptosis in hematological cancers. // Nat Med. 2014; V. 20: P. 599-606.

Подпись к рисунку: Модель взаимодействия ABL1-YAP1-p73 и влияния подавления STK4 на уровень YAP1 при множественной миеломе.

Всего благодарностей: 4Поблагодарили (4): Vadim Sharov, LMP, haurhot, Пасюк



Сообщение в колонке новостей: Наука: общая и молекулярная биологияСообщение в колонке новостей, раздел "Наука: общая и молекулярная биология"
21.07.2014 04:06
Guest
IP-штамп: fr45uHVgO7WZ2
гость



 прочитанное сообщение 24.07.2014 08:17     Сообщение для модератора       
Цитировать Поместить сообщение в колонку новостей  URL #2 множественное цитирование

"гематологических раков" не бывает smile.gif
Guest
IP-штамп: fr45uHVgO7WZ2
гость



 прочитанное сообщение 24.07.2014 08:30     Сообщение для модератора       
Цитировать Поместить сообщение в колонку новостей  URL #3 множественное цитирование

А второй аспект — это то, что при разных видах рака бывают «поломаны» одни и те же сигнальные пути.

Виды рака при этом будут разные, потому что один и тот же путь мог «сломаться» в клетках одной или другой ткани: влияние геномного контекста, того, что исход зависит не от одного гена, а от того, какие еще гены активны, никто не отменял. Но основной механизм, в котором случилась поломка, один и тот же. И вот появляются первые клинические работы такого сорта, когда вы берете лекарство, уже одобренное для какого-то вида рака (вам не нужно уже проводить испытания на безопасность, оно уже введено в медицинскую практику), и начинаете его применять к такому раку, к которому оно раньше не

http://9000innovations.ru/analitika/mihail...-bioinformatiku

smile.gif
Guest
IP-штамп: fr45uHVgO7WZ2
гость



 прочитанное сообщение 24.07.2014 08:37     Сообщение для модератора       
Цитировать Поместить сообщение в колонку новостей  URL #4 множественное цитирование

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома имеет два подвида GCB and ABC smile.gif
Guest
IP-штамп: fr45uHVgO7WZ2
гость



 прочитанное сообщение Сообщение на английском  24.07.2014 08:50     Сообщение для модератора       
Цитировать Поместить сообщение в колонку новостей  URL #5 множественное цитирование

Van Valen LM, Maiorana VC (1991). "HeLa, a new microbial species". Evolutionary Theory & Review 10: 71–4. ISSN 1528-2619.

smile.gif
Участник оффлайн! LMP
Постоянный участник



 прочитанное сообщение 24.07.2014 12:54     Сообщение для модератора         Личное письмо  Отправить e-mail
Цитировать Поместить сообщение в колонку новостей  URL #6 множественное цитирование

Описание эффекта нокдауна STK4 хорошо для понимания механизма апоптоза при гемабластозах, а вот с клинической точки зрения как раз проблематично. Не оч ясно как эту мишень использовать таким образом, чтобы не были затронуты А) нормальные гематологические клетки и Б) как сделать так, чтобы при системном введении тех же конструктов на основе shRNA они не попали в эпителиальные клетки, где YAP уже работает как онкоген.
Guest
IP-штамп: fr45uHVgO7WZ2
гость



 прочитанное сообщение 24.07.2014 14:06     Сообщение для модератора       
Цитировать Поместить сообщение в колонку новостей  URL #7 множественное цитирование

(LMP @ 24.07.2014 12:54)
Ссылка на исходное сообщение  Описание эффекта нокдауна СТК4 хорошо для понимания механизма апоптоза при гемабластозах, а вот с клинической точки зрения как раз проблематично. Не оч ясно как эту мишень использовать таким образом, чтобы не были затронуты А) нормальные гематологические клетки и Б) как сделать так, чтобы при системном введении тех же конструктов на основе шРНА  они не попали в эпителиальные клетки, где ЯП уже работает как онкоген.


кстати небыло показано еффекта ну например на разных типах лимфом

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P...df/zpq13520.pdf

*




Кнопка "Транслит" перекодирует
текст из транслита в кирилицу.
Правила перекодировки здесь;
текст в квадратных скобках'[]'
не преобразуется.
Имя:

 преобразовывать смайлики · показать смайлики
Назначение кнопок:

   Поблагодарить автора сообщения — поблагодарить автора
   Удалить сообщение — удалить
   Редактировать сообщение — редактировать
   Поместить сообщение в колонку новостей — поместить в колонку новостей
   Цитировать — цитировать сообщение
   не входит в цитирование/входит в цитирование — цитировать несколько
   Отметить СПАМ-сообщение — обозначить спам
   Сообщение для модератора — связь с модератором
   Участник онлайн!/Участник оффлайн! — автор онлайн/оффлайн
   Фотография — фотография автора

   - остальные обозначения -
 
   *
« Предыдущая тема · Колонка новостей · Следующая тема »
Быстрый ответДобавить сообщение в темуСоздать новую тему

Rambler   molbiol.ru - методы, информация и программы для молекулярных биологов              

 ·  Викимарт - все интернет-магазины в одном месте  ·  Доска объявлений Board.com.ua  · 
--- сервер арендован в компании Hetzner Online, Германия ---
--- администрирование сервера: Intervipnet ---

Хеликон · Диаэм · ИнтерЛабСервис · Beckman Coulter · SkyGen · ОПТЭК · BIOCAD · Евроген · Синтол · БиоЛайн · Sartorius · Химэксперт · СибЭнзим · Tecan · Даниес · НПП "ТРИС" · Биалекса · ФизЛабПрибор · Genotek · АТГ Сервис Ген · Биоген-Аналитика
Ваш форум  ·  redactor@molbiol.ru  ·  реклама  ·  Дата и время: 24.10.17 08:55
Bridged By IpbWiki: Integration Of Invision Power Board and MediaWiki © GlobalSoft